Seit ihr Vater, der Wissenschaftler Dr. Alex Murry (Chris Pine) spurlos verschwunden ist, besteht die Familie der jungen Meg (Storm Reid) nur noch aus ihrer Mutter Kate (Gugu Mbatha-Raw), die ebenfalls Wissenschaftlerin ist, sowie ihrem jüngeren Bruder Charles Wallace (Deric McCabe). Die eigentlich hochintelligente Meg hat es seitdem an der Schule schwer, doch als sie entdeckt, dass das neueste Projekt ihrer Eltern etwas mit dem Verschwinden ihres Vaters zu tun hat, beschließt sie, sich auf die Suche nach ihrem Vater zu machen. Unterstützung erhält sie von ihrem Bruder und einem befreundeten Jungen namens Calvin (Levi Miller). Gemeinsam treffen sie schließlich auf drei mysteriöse Wesen, Mrs. Soundso (Reese Witherspoon), Mrs. Wer (Mindy Kaling) und Mrs. Welche (Oprah Winfrey), die ihnen die Wahrheit sagen: Megs Vater ist noch am Leben, wird aber von einer bösartigen Macht gefangen gehalten – und nur Meg kann ihn retten.