Eine uralte Legende besagt, dass irgendwo im Amazonas ein einzigartiger Baum wächst, der über außergewöhnliche Heilkräfte verfügt. Die Forscherin Lily Houghton (Emily Blunt) hat es sich zur Aufgabe gemacht, das magische Gewächs ausfindig zu machen. Um sich ihren Weg durch den ebenso dichten wie gefährlichen Dschungel zu bahnen, heuert sie gemeinsam mit ihrem Bruder McGregor (Jack Whitehall) den windigen Flussschiff-Kapitän Frank (Dwayne Johnson) an, der das Gebiet wie seine Westentasche kennt. Doch die Zeit rennt ihnen davon. Auch einige finstere Gesellen (u.a. Jesse Plemons) haben es auf den aufsehenerregenden Fund abgesehen. Und als wäre das noch nicht genug, macht dem ungleichen Trio bald noch ein mysteriöser Fluch das Leben schwer. Scheinbar will Etwas verhindern, dass die Menschen das ungewöhnliche Gewächs in die Hände bekommen.