Der Film erzählt die bislang unbekannte Geschichte der Hexen von Oz. Im Mittelpunkt stehen zwei junge Frauen: Zum einen Elphaba (gespielt von Emmy-, Grammy- und Tony-Preisträgerin Cynthia Erivo), die aufgrund ihrer ungewöhnlichen grünen Hautfarbe missverstanden wird und ihre wahren Fähigkeiten erst noch entdecken muss, zum anderen die beliebte, ehrgeizige und privilegierte Glinda (gespielt von Weltstar und Multi-Platin- und Grammy-Gewinnerin Ariana Grande), die ihr wahres Ich noch finden muss.

Die beiden treffen sich als Studentinnen an der Universität Glizz im fantastischen Land Oz und schließen eine ungewöhnliche, aber tiefe Freundschaft miteinander. Nach einer Begegnung mit dem wundervollen Zauberer von Oz gelangt ihre Beziehung an einen Wendepunkt, und die Lebenswege der beiden Freundinnen verlaufen höchst unterschiedlich. Glindas unbeirrbarer Wunsch nach Beliebtheit verführt sie zur Macht, während Elphabas Entschlossenheit, sich selbst und den Menschen in ihrer Umgebung treu zu bleiben, unerwartete und schockierende Folgen für ihre Zukunft haben wird. In ihren unglaublichen Abenteuern in Oz müssen schließlich beide ihre Bestimmungen erfüllen: Glinda als die Gute und Elphaba als böse Hexe des Westens.