Der mächtige Dämon Hellboy arbeitet für das B.P.R.D. (Bureau for Paranormal Research and Defense), das von seinem Adoptivvater Trevor Bruttenholm ins Leben gerufen wurde. Er muss nach England gehen, wo Merlins Gemahlin, die Blutköngin Nimue mit einer gewaltigen Schlacht das Ende der Welt herbeiführen will. Dieses Szenario muss Hellboy nun versuchen, abzuwenden. Dabei trifft er auf unterschiedlichste übernatürliche Gestalten wie den zur Transformation in einen Jaguar fähigen Ben Daimio und die einst von Elfen entführte Alice Monaghan.